論文が出ました

ステロイドを使用しないアトピー性皮膚炎の経過調査の結果報告

2017年4月8日、毎日新聞くらしナビに、6か月調査を載せていただきました。
ステロイドを使わない治療でも、良くなるということを、たくさんの方に知っていただきたいと思っています。
そして、使いたくないという患者に対して、使わない治療を選ぶ権利を認めてほしいと思っています。

【毎日新聞社提供】

毎日新聞に載せていただきました

鶴舞公園クリニック 深谷 元継 先生のブログより

有志8人の医師で進めていた（→こちら）、アトピー性皮膚炎に6か月間ステロイドを使用せずに経過観察した場合の改善率調査について、結果がまとまりましたので報告します。
英語版が、Pubmed収載の皮膚科雑誌に掲載されました。（→こちら）
ご協力いただいた患者の皆さまありがとうございました。
引用はご自由にどうぞ。貴重なデータだと思うので、いろいろなところで活用されると良いと思います。

6か月間アトピー性皮膚炎患者にステロイド外用剤を用いずに経過観察した前向き研究

深谷元継、佐藤健二、山田貴博、佐藤美津子、藤澤重樹、水口聡子、木俣肇、堂園晴彦

【要旨】

ステロイド外用剤（TCS）はアトピー性皮膚炎（AD）の主座を占める治療とみなされている。ADは自然治癒傾向を有するので、AD管理におけるTCSの長期的有効性は、TCSを用いないAD患者と比較して判断されるべきである。
しかしながら、TCSを用いずにAD患者の長期経過をみた報告は非常に少ない。我々は6か月間TCSを用いなかった場合の臨床的予後を評価するために、前向き多施設コホート研究を行った。そしてその結果をステロイドを6か月間使用した古江らの先行研究の結果と比較した。
我々の患者の臨床的改善度は、古江らの研究における結果に匹敵するものであった。TCSを用いても用いなくても予想される長期的予後が同じである以上、TCSを拒否するAD患者がいた場合に、その意向を受け入れて医師が診ることは合理的であるといえる。

【はじめに】

アトピー性皮膚炎（AD）は、自然治癒傾向をもっている。Chungらは、生後1年までの間にADと診断された597人の小児の後ろ向き研究によって、寛解するまでの期間は、平均29.6か月であったと報告した（１）。
この自然治癒傾向は、ADの長期的予後評価を複雑にしている。IyengarらはOmalizumabの小児への有効性確認のために、二重盲検法を行い、プラセボとしてTCSを6か月間使用しない患者群を設定したが、研究に組み込まれた患児たちはいずれも研究開始時には標準的治療では対応できないほど重症であったにも関わらず、プラセボ群の患者たちは、6か月前後で統計的に有意に改善していた（２）。
短期的（ほとんどの場合数日から数週）には、TCSはADの皮膚症状を改善することが確認されている（３－５）。近年、週二回TCSを外用するプロアクティブ療法がADの悪化を防ぎ（６－８）、患者の経済的負担を減らすことが報告されている（９）。しかしながら、このプロアクティブ療法は、コントロール不良のAD患者が除外された、数週間のTCS使用によって皮膚炎が抑えられた患者のみについての研究結果である。
古江らは6か月間TCSを用いた古典的治療による治療効果を研究した。そして、「コントロール不良」の率は乳幼児で7％、小児で19％、思春期成人において19％であったと報告した（１０）。
ADが自然治癒傾向を有し、長期的にTCSで良くならない患者がいることから、著者らは6か月間TCSを用いない場合のAD患者の臨床的重症度がどうなるのかを調査することとした。我々はADの自然経過に関する本研究は、TCSの副作用が議論され（１２）、ADの新しい治療が研究されている（２）現在において、非常に重要な意味を持つと考えられる。

【対象と方法】

我々の前向き多施設コホート研究は、大学病院医療情報ネットワークに登録され（UMIN000015781）、大隈病院倫理委員会（名古屋、2014 11 27-1）で承認された。患者登録は2015年1月から6月まで行われた。患者はアトピー性皮膚炎診療ガイドラインの診断基準を満たすものとした（１１）。患者はTCS（および特殊な治療、カルシニューリン阻害薬を含む）を6か月間行わないように指示された。経口抗ヒスタミン剤や保湿剤の使用は認められた。患者はいつでも望むときに研究から離脱してTCS使用を再開できることとした。
我々の主な目的は、我々の患者たちとTCSを使用した古江らの研究とを比較することであったので、年齢区分や重症度分類は古江らの論文に従った。すなわち、「乳幼児」は0-1歳、「小児」は2-12歳、「思春期および成人」は≧13歳である。全般的な臨床的重症度は、「超重症」「重症」「中程度」「軽症」に区分した。
これらの分類の定義は以下のようである。「超重症」：皮膚炎の面積が全体表の30％以上、「重症」：皮膚炎の面積が全体表の10―30％、「中程度」：皮膚炎の面積が全体表の10％未満、「軽症」:乾燥肌、落屑、軽い紅斑。これらに加えて我々の研究では、「完全寛解」：皮膚症状を認めない、をも採用した。
以下のデータが最初の診察時に個々の患者から収集された。年齢、性別、生まれてから調査開始時までのTCS使用期間（月数）、直前のTCS不使用期間（月数）、直前6か月間のTCS使用総量（ｇ）、保湿剤・石鹸・ボディシャンプーの使用頻度（使っていない-0、時々使う-1、毎日使う-2）。
医師は調査開始時と、6か月後にもう一度、患者を診察し、痒疹（難治性のサインと考えられる）・TCSの副作用（すなわち、頬の毛細血管拡張、肘窩または膝窩の皮膚萎縮）の有無を確認した。6か月の間に単純ヘルペス・カポジ水痘様発疹症・伝染性軟属腫・細菌感染に罹患したかどうかも記録した。

【結果】

357人の患者が研究に参加し、300人が完遂した。内訳は乳幼児118人（平均年齢10 ± 5か月：男66、女52）、小児80人（平均年齢4± 2年：男51、女29）、思春期および成人102人（平均年齢29 ± 11年：男46、女56）であった。
表１に年齢別３カテゴリーに分けた治療前後の重症度をまとめた。背景黄色は、古江らの定義した「コントロール良好」「コントロール不良」の区分のうち「コントロール不良」ADに相当する部分である。赤枠で囲んだ部分は、非「改善」である。我々の調査では、乳幼児の12% （118人中14人）、小児の9% （80人中7人）、思春期および成人の30% （102人中31 人）が「コントロール不良群」すなわち、「超重症」、「重症」、または悪化を経験していた。

我々は調査を完遂しなかった57人の患者について、脱落理由と現在の重症度とを確認しようと試みた。14人が脱落理由として個人的な理由を挙げ、臨床的には良くなっていると答えた。7人は悪化したため6か月後の再診に行く気が起きなかったと答えた。2人がTCSを再開した。3人は喘息のためステロイドを吸入した。残りの31人とは連絡が取れなかった。表２に脱落した患者たちの重症度をまとめた。調査開始時の重症度に関して、完遂した患者たちとの差は無さそうだった。

「コントロール良好」と「コントロール不良」のAD患者の履歴について比較した結果が表３である。TCS外用期間の平均値は、「コントロール不良」のほうが「コントロール良好」よりも有意に長かった（128.3 か月と 46.7か月）。他の要因（直前のTCS不試用期間、直前6か月間のTCS使用総量、保湿剤・石鹸・ボディシャンプーの使用頻度）については統計学的有意差はなかった。

「コントロール良好」と「コントロール不良」のAD患者の診察結果についてまとめたのが表４である。頬の毛細血管拡張、肘窩または膝窩の皮膚萎縮があった患者は、無かった患者よりも「コントロール不良」となる率が有意に高かった。痒疹の有無は「コントロール不良」となるリスクを上げるものではなかった。

TCS外用歴と診察結果とを比較したのが表５である。痒疹を生じていた患者はTCS 外用歴が有意に長かった。肘窩または膝窩の皮膚萎縮があった患者もまた、TCS 外用歴が有意に長かった。痒疹を生じていた患者は直前6か月間のTCS使用総量が有意に多かった。

調査期間中の単純ヘルペス・カポジ水痘様発疹症・伝染性軟属腫・細菌感染の罹患率を表５に示した。これらの感染症の罹患率はTCSを使用した患者における過去の調査結果よりも高かった。感染症の罹患率は、特に「コントロール不良」の乳幼児や小児で高かった。

【考察】

我々は今回の結果を6か月間TCSを使用してAD患者を治療した古江らの結果と比較した。伝統的なTCS 治療による古江らの結果では、「コントロール不良」は、乳幼児の7％（206人中15人）、小児の10％（531人中51人）、思春期およ び成人の19％（503人中98 人）であった（表１を参照）。
我々の患者のほうが「コントロール不良」の比率は高く、とくに思春期成人において著明で あった。すなわち我々の結果では「コントロール不良」は、乳幼児の12％（118人中14人）、小児の9％（80人中7人）、思春期および成人の30％ （102人中31人）であった。
二つの研究の「超重症」「重症」「中等症」「軽症」の割合を比較してみると、我々の調査においては、思春期成人における「超重症」の比率が高かった。我々の調査における「超重症」の割合は63.7％（102人中65人）で、古江らのは6％（505人中31人）であった。
思春期成人における「重症」の割合は、我々の患者では23.5％（104人中24人）、古江らの患者では29％（505人中147人）であった。我々の思春期成人患者において「コントロール不良」が多かったのは、我々の患者には「超重症」が多かったからと考えられた。
そこで、二つの調査における重症度の差を考えて、我々は重症度の各群それぞれにおいて6か月後の結果を比較した。すると「超重症」患者群においては、TCSを使用した患者群よりも使用しなかった患者群のほうが改善率が高かった。

また、我々の調査においては、6か月後の非「改善」率は、乳幼児の25％（118人中30人）、小児の48％（80人中38人）、思春期および成人の20％（102人中20人）であった。古江らの調査では、乳幼児の64％（206人中132人）、小児の60％（531人中318人）、思春期および成人の63％（503人中317人）が非「改善」であった。 このことは、すべての年齢カテゴリーにおいて、TCS使用患者のほうがTCS不使用患者よりも非「改善」率が高いということを示している。我々の調査と古江らの調査は、異なる時期に異なる場所で行われたので、データの比較は慎重であらねばならない。とにかく、我々はかなりの患者がTCSを用いなくても6か月後には改善していることを示すことができた。我々の調査における「改善」率は、乳幼児の75％（118人中88人）、小児の52％（80人中42人）、思春期および成人の80％（102人中82人）であった。乳幼児の24％（118人中28人）が6か月後に皮疹消失（すなわち完全寛解）していることは特記に値する。
「コントロール良好」と「コントロール不良」のTCS使用期間の差については、二つの解釈が可能である。TCS使用期間はAD罹病期間に一致する（患者が「ステロイド忌避」でなければの話だが）。AD罹病期間が長いほど6か月後の改善率が低くなるというのは不思議な話ではない。
もう一つの解釈は、TCSの長期使用はADを難治化させるという可能性だ。多くの皮膚科医にとって、この解釈はばかげたものに思えるだろう。しかしながら、この可能性を支持する文献はある。ステロイド依存（１２－１４）、またはred burning skin syndrome（１５）と呼ばれる病態がTCS長期使用の後に生じることがあると、長年議論されている。
皮膚はコルチゾールを産生しており、TCSの長期連用は、ちょうどステロイドの全身投与が副腎のコルチゾール産生を抑制するように、皮膚のコルチゾール産生を抑える。皮膚のコルチゾール産生が阻害されると、外界からのアレルゲンや刺激に対する炎症反応は、持続的なTCS供給がなければ治まらなくなり、皮膚炎は難治化する。TCSを長期連用した表皮では、コルチゾール染色において部分的な欠損を生じているという報告がある（１６）。
頬部の毛細血管拡張と肘窩または膝窩の皮膚萎縮が、「コントロール不良」AD患者と関係しているという結果もまた、TCSの副作用を生じている患者は難治性であるということを示している。痒疹・頬部の毛細血管拡張・肘窩または膝窩の皮膚萎縮を有する患者はTCS外用期間が長いという結果は、これらの臨床所見がTCSの長期連用や大量使用と関係があるということを示している。
6か月の間の二次感染発症率の高さは、すべての患者が迅速に治療され回復したとはいえ、ゆゆしい問題である。もしTCSを使用しないAD患者が医療機関の受診を諦めて、そのあとに感染症を起こしたら、敗血症や脱水といった致死的なリスクにさらされる。
このことは、医師がTCSを拒否する患者を診たがらないことを考えると、深刻な問題である。いわゆる「ステロイド忌避」患者は皮膚科において話題となっている（１７，１８）。AD診療のガイドラインは多いが、TCSを使用しない患者の診療ガイドラインは存在しない（１１，１９－２１）。
TCSを使用するAD患者の長期予後が、不使用の患者よりも良いとは言えず、TCSを使用しなくてもかなりの患者が改善するという証拠がある以上、TCSを拒否する患者を診療することは受け入れられなくてはならない。 さらに、これらの患者たちがステロイド依存に陥っているとしたら、その症状はTCSを中止しない限り良くならない。もし医師たちがこれらの患者の診療を拒否すれば、彼らは医療の外に置かれ、二次感染による不幸な結果を招くリスクが高まる（２２）。
このことから、我々はAD患者を診療する医師たちは、十分な知識のある患者がそれを選択した場合には、TCS不使用で診療する門戸を開くべきと考える。そのような場合には、医師は「経過を観察しながら自然治癒を待つ」というスタンスで、感染症などの合併症管理をすることになる。
著者らは、この論文に寄せられた一人の査読者からのコメントに反論したい。そのコメントとは「この論文には治療のゴールに関する誤解がある。強い痒みや掻き破られた皮膚や不眠の管理はどうするのか？たとえステロイド忌避の患者であっても、とくに重症患者の場合には、ただ『経過を観察しながら自然治癒を待つ』という姿勢は倫理に反する。確かに皮膚炎の悪化は時間がたてば治まるだろう。しかしそれを短縮しようとなぜ努めないのか？」というものである。
この意見は、現在、皮膚科医としてもっとも普通なものだろう。もしもTCS長期連用によるステロイド依存というリスクが無ければ、この査読者の意見はまったく正しい。しかし、図１に示したような患者を、TCSを使用せずに「経過を観察しながら自然治癒を待つ」ことは、本当に「非倫理的」なのだろうか？
この赤ちゃんの親はTCS使用を拒否して、その結果、ある医師から診療を断られた。両親は赤ちゃんを虐待（ネグレクト）しているとまで言われた。私たちは、医療ネグレクトは、このような患者の診療を拒否する医師たちによってこそ、犯されているのだと考える。

【文献】

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